鲁索替尼(Ruxolitinib)

鲁索替尼(Ruxolitinib)

鲁索替尼(Ruxolitinib)应在明确诊断和规范管理的前提下使用，以最大化临床获益并降低潜在风险。

适用于治疗成人原发性骨髓纤维化(又称慢性特发性骨髓纤维化)、真性红细胞增多症后骨髓纤维化或原发性血小板增多症后骨髓纤维化相关的脾肿大或疾病相关症状。

适用于治疗对羟基脲耐药或不耐受的成人真性红细胞增多症患者。

急性移植物抗宿主病(急性GvHD)：适用于治疗对皮质类固醇或其他全身治疗反应不足的28天及以上年龄的成人和儿童患者。

慢性移植物抗宿主病(慢性GvHD)：适用于治疗对皮质类固醇或其他全身治疗反应不足的6个月及以上年龄的成人和儿童患者。

治疗期间需密切监测全血细胞计数，警惕感染、出血、贫血等不良反应，并在医生指导下动态调整剂量。切勿自行更改剂量或突然停药，以免引发病情反弹或其他并发症。

成人常用剂量

(一)骨髓增殖性疾病

剂量需根据安全性和疗效进行滴定；在剂量稳定前，应每2-4周检测一次全血细胞计数(CBC)和血小板计数，之后根据临床情况进行检测。

初始剂量(基于血小板计数)：血小板计数>200×10⁹/L时，口服20mg，每日两次；血小板计数100-200×10⁹/L时，口服15mg，每日两次；血小板计数50-<100×10⁹/L时，口服5mg，每日两次。

不足反应定义：经计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)检测，可触及脾脏长度较基线未减少50%或脾脏体积未减少35%；治疗4周时血小板计数>125×10⁹/L且从未低于100×10⁹/L；绝对中性粒细胞计数(ANC)>0.75×10⁹/L。

剂量增加：初始血小板计数≥100×10⁹/L的患者，若治疗4周后反应不足，且血小板和中性粒细胞计数达标，可每次增加5mg，每日两次，之后调整频率不超过每2周一次，最大剂量为口服25mg，每日两次；初始血小板计数50-100×10⁹/L的患者，若治疗4周后反应不足，且血小板计数维持≥40×10⁹/L、近4周血小板计数下降不超过20%、ANC>1×10⁹/L、近4周未因不良反应或血液学毒性减少或暂停剂量，可每次增加5mg，每日一次，最大剂量为口服5mg，每日两次，调整频率不超过每2周一次。

血液学毒性剂量调整：

初始血小板计数≥100×10⁹/L的患者：血小板计数<50×10⁹/L或ANC<0.5×10⁹/L时，暂停治疗；待血小板计数恢复至>50×10⁹/L且ANC恢复至>0.75×10⁹/L后重启治疗，重启剂量需比暂停时低至少5mg，每日两次。

重启剂量上限：血小板计数≥125×10⁹/L时，不超过20mg，每日两次；血小板计数100-125×10⁹/L时，不超过15mg，每日两次；血小板计数75-100×10⁹/L时，不超过10mg，每日两次(稳定至少2周后可增至15mg，每日两次)；血小板计数50-75×10⁹/L时，不超过5mg，每日两次(稳定至少2周后可增至10mg，每日两次)。ANC<0.5×10⁹/L时暂停治疗，恢复至≥0.75×10⁹/L后重启，重启剂量为每日一次5mg或比暂停前一周最大剂量低5mg(每日两次)，取较高值。

初始血小板计数50-100×10⁹/L的患者：血小板计数<25×10⁹/L或ANC<0.5×10⁹/L时，暂停治疗；待血小板计数恢复至>35×10⁹/L且ANC恢复至>0.75×10⁹/L后重启，重启剂量为每日一次5mg或比导致暂停的剂量低5mg(每日两次)，取较高值。

血小板计数<35×10⁹/L时需减量：血小板计数<25×10⁹/L时暂停给药；血小板计数25-35×10⁹/L且近4周下降<20%时，每日减量5mg(每日一次5mg者维持该剂量)；血小板计数25-35×10⁹/L且近4周下降≥20%时，每日两次减量5mg(每日两次5mg者改为每日一次5mg，每日一次5mg者维持该剂量)。

出血相关剂量调整：若发生需要干预的出血事件，无论当前血小板计数如何，均应暂停治疗；出血事件解决后，若出血的潜在原因已得到控制，可考虑按原剂量恢复治疗；若出血潜在原因仍存在，应考虑降低剂量后恢复治疗。

注意事项：基于有限临床数据，长期维持每日两次5mg的剂量未显示获益，仅适用于获益大于潜在风险的患者；治疗6个月后若脾脏大小无缩小或症状无改善，应停药。

(二)移植物抗宿主病(GVHD)

治疗前及剂量稳定前，应每2-4周检测一次全血细胞计数(CBC，含血小板计数和ANC)及胆红素，之后根据临床情况进行检测。

急性移植物抗宿主病

初始剂量为口服5mg，每日两次；若治疗至少3天后，ANC和血小板计数较给药第1天下降未超过50%，可考虑增至口服10mg，每日两次。治疗持续时间：对有反应且已停用治疗剂量糖皮质激素的患者，可在治疗6个月后考虑逐渐减量，每8周降低一个剂量等级(详见注意事项)；若减量期间或减量后GVHD症状复发，可考虑重新治疗。

慢性移植物抗宿主病

初始剂量为口服10mg，每日两次。治疗持续时间：对有反应且已停用治疗剂量糖皮质激素的患者，可在治疗6个月后考虑逐渐减量，每8周降低一个剂量等级(详见注意事项)；若减量期间或减量后GVHD症状复发，可考虑重新治疗。

注意事项

剂量等级递减顺序为每日两次10mg→每日两次5mg→每日一次5mg。

(三)真性红细胞增多症

剂量需根据安全性和疗效进行滴定；在剂量稳定前，应每2-4周检测一次全血细胞计数(CBC)和血小板计数，之后根据临床情况进行检测。

初始剂量：口服10mg，每日两次，可根据安全性和疗效调整剂量。

不足反应定义：出现以下一项或多项情况视为反应不足：仍需放血治疗；白细胞计数(WBC)超过正常上限；血小板计数超过正常上限；可触及脾脏较基线缩小不足25%；血小板计数≥140×10⁹/L；血红蛋白(Hb)≥12g/dL；ANC≥1.5×10⁹/L。

剂量增加：可每次增加5mg，每日两次，最大剂量为口服25mg，每日两次；治疗前4周内不得增加剂量，且调整频率不超过每2周一次。

剂量减少：出现血红蛋白或血小板计数下降时需考虑减量：Hb≥12g/dL且血小板计数≥100×10⁹/L时，无需调整；Hb10-12g/dL且血小板计数75-100×10⁹/L时，需考虑减量以避免因贫血和血小板减少导致暂停治疗；Hb8-10g/dL或血小板计数50-75×10⁹/L时，每日两次减量5mg(每日两次5mg者改为每日一次5mg)；Hb<8g/dL或血小板计数<50×10⁹/L或ANC<1×10⁹/L时，暂停给药。

重启治疗：血液学指标恢复至可接受水平后可重启治疗，重启剂量可滴定，但每日总剂量不得超过导致暂停的剂量减去5mg(例外情况：放血相关贫血后重启，每日总剂量无此限制)。

根据患者血红蛋白、血小板计数或ANC异常的最严重程度确定重启剂量上限：Hb8-10g/dL或血小板计数50-75×10⁹/L或ANC1-1.5×10⁹/L时，最大重启剂量为每日两次5mg或比导致暂停的剂量低5mg(每日两次)；Hb10-12g/dL或血小板计数75-100×10⁹/L或ANC1.5-2×10⁹/L时，最大重启剂量为每日两次10mg或比导致暂停的剂量低5mg(每日两次)；Hb≥12g/dL或血小板计数≥100×10⁹/L或ANC≥2×10⁹/L时，最大重启剂量为每日两次15mg或比导致暂停的剂量低5mg(每日两次)。重启后剂量需维持至少2周，若稳定可每次增加5mg，每日两次。

儿科常用剂量(移植物抗宿主病)

12岁及以上儿科患者

治疗前及剂量稳定前，应每2-4周检测一次全血细胞计数(CBC，含血小板计数和ANC)及胆红素，之后根据临床情况进行检测。

急性移植物抗宿主病

初始剂量为口服5mg，每日两次；若治疗至少3天后，ANC和血小板计数较给药第1天下降未超过50%，可考虑增至口服10mg，每日两次。

慢性移植物抗宿主病

初始剂量为口服10mg，每日两次。

治疗持续时间：对有反应且已停用治疗剂量糖皮质激素的患者，可在治疗6个月后考虑逐渐减量，每8周降低一个剂量等级；若减量期间或减量后GVHD症状复发，可考虑重新治疗。

注意事项：剂量等级递减顺序为每日两次10mg→每日两次5mg→每日一次5mg；不良反应相关剂量调整详见“不良反应剂量调整”部分。

肾功能不全剂量调整

轻度肾功能不全(肌酐清除率CrCl≥60mL/min)

无需调整剂量。

中度至重度肾功能不全(CrCl15-<60mL/min)

骨髓增殖性疾病(MF)：血小板计数>150×10⁹/L时，无需调整；血小板计数100-150×10⁹/L时，初始剂量为口服10mg，每日两次；血小板计数50-<100×10⁹/L时，初始剂量为口服5mg，每日一次；血小板计数<50×10⁹/L时，避免使用。

真性红细胞增多症(PV)：初始剂量为口服5mg，每日两次。

移植物抗宿主病(GVHD)：急性GVHD初始剂量为口服5mg，每日一次；慢性GVHD初始剂量为口服5mg，每日两次。

终末期肾病(ESRD，CrCl<15mL/min)

非透析患者：骨髓增殖性疾病、真性红细胞增多症、移植物抗宿主病均避免使用。

透析患者：需参考透析相关剂量指导(原文未明确具体剂量，需结合临床情况调整)。

肝功能不全剂量调整(Child-Pugh分级A、B、C级)

骨髓增殖性疾病(MF)

血小板计数>150×10⁹/L时，无需调整；血小板计数100-150×10⁹/L时，初始剂量为口服10mg，每日两次；血小板计数50-<100×10⁹/L时，初始剂量为口服5mg，每日一次；血小板计数<50×10⁹/L时，避免使用。

真性红细胞增多症(PV)

初始剂量为口服5mg，每日两次。

移植物抗宿主病(GVHD)

急性GVHD：无肝GVHD时(基于NCI标准)，无需调整；1-3期肝急性GVHD时，无需调整；4期肝急性GVHD时，初始剂量为口服5mg，每日一次。

慢性GVHD：无肝GVHD时(基于NCI标准)，无需调整；1-2分肝慢性GVHD时，无需调整；3分肝慢性GVHD时，需更频繁监测血常规以评估毒性，若出现不良反应需调整剂量。

药物相互作用相关剂量调整

避免与每日剂量>200mg的氟康唑(Fluconazole)合用。

与强效CYP4503A4抑制剂或每日剂量≤200mg的氟康唑合用时，需调整剂量：

骨髓增殖性疾病(MF)：血小板计数≥100×10⁹/L时，初始剂量为口服10mg，每日两次；血小板计数50-<100×10⁹/L时，初始剂量为口服5mg，每日一次。

真性红细胞增多症(PV)：初始剂量为口服5mg，每日两次。

骨髓增殖性疾病或真性红细胞增多症患者已稳定使用芦可替尼时(新增强效CYP4503A4抑制剂或每日剂量≤200mg的氟康唑)：当前剂量≥10mg，每日两次时，剂量减半(取最接近的片剂规格)；当前剂量为5mg，每日两次时，改为5mg，每日一次；当前剂量为5mg，每日一次时，避免使用强效CYP4503A4抑制剂或氟康唑，或在合用期间暂停芦可替尼。

移植物抗宿主病(急性或慢性)：与每日剂量≤200mg的氟康唑合用时，急性GVHD初始剂量为5mg，每日一次；慢性GVHD初始剂量为5mg，每日两次；与CYP4503A4抑制剂合用时，需更频繁监测血常规以评估毒性，若出现不良反应需调整剂量。

移植物抗宿主病不良反应的剂量调整

剂量等级降低标准

每日两次10mg→每日两次5mg→每日一次5mg；无法耐受每日一次5mg的患者，需暂停治疗直至临床和/或实验室指标恢复。

急性移植物抗宿主病患者

经支持治疗后仍出现具有临床意义的血小板减少：剂量降低一个等级；血小板计数恢复至之前水平后，可恢复至原剂量等级。

ANC<1×10⁹/L(考虑与治疗相关)：暂停治疗最长14天；恢复后剂量降低一个等级重启。

胆红素升高(无肝GVHD)：胆红素升高3-5倍正常上限(ULN)时，维持降低一个等级的剂量直至恢复；胆红素升高>5-<10倍ULN时，暂停治疗最长14天，直至胆红素≤1.5倍ULN，恢复后按当前剂量重启；胆红素>10倍ULN时，暂停治疗最长14天，直至胆红素≤1.5倍ULN，恢复后剂量降低一个等级重启。

胆红素升高(合并肝GVHD)：胆红素>3倍ULN时，维持降低一个等级的剂量直至恢复。

慢性移植物抗宿主病患者

血小板计数<20×10⁹/L：剂量降低一个等级；7天内缓解者可恢复至初始剂量等级，7天内未缓解者维持降低后的剂量等级。

ANC<0.75×10⁹/L(考虑与治疗相关)：剂量降低一个等级，恢复后可恢复至初始剂量等级。

ANC<0.5×10⁹/L(考虑与治疗相关)：暂停治疗最长14天，恢复后剂量降低一个等级重启；ANC>1×10⁹/L后可恢复至初始剂量等级。

胆红素升高：胆红素升高3-5倍ULN时，维持降低一个等级的剂量直至恢复，14天内缓解者可增加一个剂量等级，14天内未缓解者维持降低后的剂量等级；胆红素升高>5-<10倍ULN时，暂停治疗最长14天，缓解后按当前剂量重启，14天内未缓解者恢复后剂量降低一个等级；胆红素>10倍ULN时，暂停治疗最长14天，缓解后剂量降低一个等级重启，14天内未缓解者需停药。

其他不良反应：3级不良反应时，维持降低一个等级的剂量直至恢复；4级不良反应时，需停药。

停药原则

骨髓增殖性疾病或真性红细胞增多症：因血小板减少以外的原因停药时，建议逐渐减量(例如每周减少5mg，每日两次)。

急性或慢性移植物抗宿主病：对有反应且已停用治疗剂量糖皮质激素的患者，可在治疗6个月后考虑逐渐减量，每8周降低一个剂量等级(每日两次10mg→每日两次5mg→每日一次5mg)；若减量期间或减量后GVHD症状复发，可考虑重新治疗。