注意事项

　　胃肠道疾病

　　腹泻

　　在两项INPULSIS试验中，腹泻为最常见的胃肠道事件，分别在62.4%的本品治疗的患者和18.4%的安慰剂治疗的患者中被报告。

　　在大多数患者中，该事件的严重程度为轻度至中度，发生于治疗初期3个月内。

　　腹泻导致10.7%的患者的药物剂量降低，导致4.4%的患者停止治疗。

　　应在首次出现腹泻时采用适当的补液和止泻药物，例如洛哌丁胺，进行治疗，并可能需要中断治疗。

　　可采用降低的剂量(每次100mg，每日两次)或完整剂量(每次150mg，每日两次)恢复本品治疗。

　　如果即使接受了对症治疗，重度腹泻仍持续存在，则应停止本品治疗。

　　恶心和呕吐

　　恶心和呕吐是常被报告的不良事件。

　　在大多数恶心和呕吐患者中，该事件的严重程度为轻度至中度。

　　恶心导致2.0%的患者停止尼达尼布治疗。

　　呕吐导致0.8%的患者停止尼达尼布治疗。

　　如果尽管接受了适当的支持疗法(包括止吐治疗)，症状仍持续存在，那可能需要减量或中断治疗。

　　可采用降低的剂量(每次100mg，每日两次)或完整剂量(每次150mg，每日两次)恢复治疗。

　　如果即使接受了对症治疗，重度症状仍持续存在，则应停止本品治疗。

　　  腹泻和呕吐可能导致脱水和/或电解质紊乱。

　　肝功能

　　尚未在中度(ChildPughB)或重度(ChildPughC)肝损伤患者中研究本品的安全性和有效性。

　　因此，中度、重度肝损伤患者禁用本品。

　　  在轻度肝损伤(ChildPughA)患者中，不良事件的风险可能会随着暴露量的增加而增加。

　　轻度肝损伤患者谨慎使用本品。

　　轻度肝损伤患者(ChildPughA)应该接受降低剂量治疗。

　　在尼达尼布治疗中，对药物导致的肝损伤病例进行了临床观察。

　　尼达尼布给药可伴有肝酶(ALT、AST、碱性磷酸酶(ALKP)、γ-谷氨酰转移酶(GGT))和胆红素升高。

　　在降低剂量或中断治疗时，氨基转移酶和胆红素的升高是可逆的。

　　分别在接受本品治疗前、之后持续3个月每月1次、而后每3个月1次，进行肝功能(ALT、AST和胆红素)检查;或根据临床表现进行检查。

　　肝酶升高可能需要调整剂量或中断治疗。

　　体重低于65kg、亚洲人及女性患者具有更高的肝酶升高的风险。

　　尼达尼布暴露量随着患者年龄呈线性增加，这也可能导致肝酶升高的风险增加。

　　建议密切监测具有上述危险因素的患者。

　　如果检查到了氨基转移酶(AST或ALT)增高在1.5倍正常值上限(ULN)之内，且无中度肝损伤(ChildPughB)迹象时，建议降低剂量或中断本品治疗，并应对患者进行密切监测。

　　一旦氨基转移酶恢复至基线值，本品治疗可再次增加至完整剂量(每次150mg，每日两次)，或以减少的剂量(每次100mg，每日两次)重新开始本品治疗，并可后续增加至完整剂量。

　　如果任何肝功能检测指标升高伴有肝损伤的临床体征或症状，例如黄疸，则应永久性停止本品治疗。

　　应该寻找其他可能引起肝酶升高的原因。

　　出血

　　对血管内皮生长因子受体(VEGFR)的抑制可能伴有出血风险升高。

　　在使用本品的两项INPULSIS试验中，尼达尼布治疗组(10.3%)患者发生出血性不良事件的频率略高于安慰剂组(7.8%)。

　　最常见的出血事件为非严重的鼻衄。

　　两治疗组的严重出血事件的频率较低且相似(安慰剂组：1.4%;尼达尼布治疗组:1.3%)。

　　两项INPULSIS研究并未入选具有已知出血风险的患者，出血风险包括伴有先天性出血倾向或者接受完整剂量抗凝剂治疗。

　　上市后，曾报道发生出血的病例，包括接受或未接受抗凝治疗或其他可导致出血的药物的患者。

　　因此，仅在预期获益超过潜在风险的情况下，才给予这些患者本品治疗。

　　  在上市后期间，已观察到非严重和严重的出血事件，其中一部分是致死性的。

　　胚胎-胎儿毒性

　　根据动物研究结果及其作用机制，妊娠女性给药后，本品会对胎儿造成危害。

　　在器官形成期给予低于(大鼠)和接近(家兔)5倍的成人人体最大推荐剂量(MRHD)时，尼达尼布导致大鼠和家兔的胚胎-胎仔死亡和结构异常。

　　请告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。

　　应告知有生育能力的女性，接受本品治疗期间应避免怀孕，在本品治疗期间及末次给药后至少3个月内，应采取有效避孕措施。

　　接受本品给药前，要检查妊娠状态。

　　动脉血栓栓塞

　　两项INPULSIS试验排除了伴有近期心肌梗死或中风病史的患者。

　　所报告的动脉血栓栓塞事件很少：安慰剂组有0.7%的患者报告该事件，尼达尼布治疗组有2.5%的患者报告该事件。

　　尽管反映缺血性心脏病的不良事件在尼达尼布治疗组与安慰剂组之间是平衡的，但尼达尼布治疗组中发生心肌梗死的患者百分数(1.6%)与安慰剂组(0.5%)相比更高。

　　对具有较高心血管风险的患者，包括已知伴有冠心病的患者，应谨慎治疗。

　　对出现急性心肌缺血体征或症状的患者，应考虑中断治疗。

　　静脉血栓栓塞

　　在两项INPULSIS试验中，在接受尼达尼布治疗的患者中未观察到静脉血栓栓塞的风险升高。

　　考虑到尼达尼布的作用机制，患者发生血栓栓塞事件的风险可能会增加。

　　胃肠道穿孔

　　在两项INPULSIS试验中，接受尼达尼布治疗的患者中未观察到胃肠道穿孔的风险增加。

　　考虑到尼达尼布的作用机制，患者出现胃肠道穿孔的风险可能会增加。

　　在上市后期间，已经有胃肠道穿孔病例的报告。

　　对既往接受过腹部手术的患者、近期有空腔脏器穿孔病史的患者、有消化性溃疡史的患者、憩室性疾病、或合并使用皮质类固醇药物或非甾体类抗炎药(NSAIDs)的患者进行治疗时，尤其应谨慎。

　　应在重大手术(包括腹部手术)后至少4周才开始本品治疗。

　　在出现胃肠道穿孔的患者中应永久性停止本品治疗。

　　高血压

　　本品可能会引起血压升高。

　　应定期检测全身血压，在出现临床表现时也应进行检测。

　　伤口愈合并发症

　　在两项INPULSIS试验中并未观察到影响伤口愈合的频率有所增加。

　　考虑到作用机制，尼达尼布可能会影响伤口愈合。

　　关于尼达尼布对伤口愈合影响的特定研究尚未实施。

　　因此，只能根据伤口充分愈合的临床判断开始，或者在围手术期间中断用药之后恢复，本品的治疗。

　　  QT间期影响  在临床试验计划中，未发现尼达尼布延长QT间期的证据。

　　由于某些其他酪氨酸激酶抑制剂具有延长QT间期的作用，当给予可能出现QTc延长的患者尼达尼布治疗时，应该比较谨慎。

　　大豆卵磷脂

　　本品软胶囊含有大豆卵磷脂，对大豆过敏的患者食用大豆类产品可引发过敏反应，包括严重速发过敏反应。

　　对花生蛋白过敏的患者对于大豆制品发生严重反应的风险也同时增加。

　　对驾驶和操纵机器能力的影响

　　尚无本品对于驾驶和操纵机器能力影响的研究。

　　建议患者在使用本品治疗期间应谨慎驾驶或操纵机器。

　　孕妇及哺乳期妇女用药

　　有生育能力的妇女以及避孕

　　尼达尼布可导致人类胎儿损害。

　　建议具有生育能力的女性在接受本品治疗时应避免怀孕。

　　建议接受本品治疗的具有生育能力的女性，在接受本品治疗期间以及最后一次服药后至少3个月内应采取有效的避孕措施。

　　由于尚未研究尼达尼布对激素类避孕药的代谢和疗效的影响，应使用屏障法作为第二种避孕方式来避免妊娠。

　　妊娠

　　尚无在妊娠妇女中使用本品的资料，但在动物中实施的临床前研究显示了该药物的生殖毒性。

　　由于尼达尼布也可能对人类的胎儿造成伤害，故妊娠期间不得使用，至少在使用本品治疗前应进行妊娠试验。

　　如果女性患者在接受本品治疗期间怀孕，建议患者通知她们的医生或药剂师。

　　如果患者在接受本品治疗期间怀孕，应告知患者胎儿可能受到的潜在性危害。

　　应考虑终止治疗。

　　哺乳

　　尚无尼达尼布及其代谢产物在人类乳汁中排泄的资料。

　　临床前研究显示少量的尼达尼布及其代谢产物(≤0.5%给药剂量)被分泌至哺乳大鼠的乳汁中。

　　无法排除本品对新生儿/婴儿的风险。

　　使用本品治疗期间应停止哺乳。

　　生育力

　　基于临床前研究，尚无男性生育能力受损的证据。

　　根据亚慢性和慢性毒性研究结果，在与人体最大推荐剂量(MRHD)150mg每日两次相当的系统暴露水平下，尚无证据表明雌性大鼠的生育能力受损。

　　儿童用药尚未在儿童和青少年中实施临床试验。

　　老年用药

　　与年龄小于65岁的患者相比，未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差异。

　　无需根据患者年龄调整起始剂量。

　　对≥75岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方式来管理不良反应。