尼洛替尼(Nilotinib)

尼洛替尼(Nilotinib)

尼洛替尼作为一种激酶抑制剂，适用于以下情况：

1.成人及年龄≥1岁的儿童患者，新诊断的费城染色体阳性慢性髓系白血病(Ph+CML)慢性期治疗。

2.成人患者中，对既往含伊马替尼的治疗耐药或不耐受的Ph+CML慢性期(CP)和加速期(AP)治疗。

3.年龄≥1岁的儿童患者中，对既往酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗耐药或不耐受的Ph+CML慢性期(CP)和加速期(AP)治疗。

尼洛替尼具有较强的药理活性且可能引发严重副作用，其使用必须严格遵循医生的指导和处方。正确的用法用量对于确保疗效和减少不良反应至关重要。

推荐剂量

1.尼洛替尼每日服用两次，两次服药间隔约12小时，空腹服用。服药前至少2小时内不得进食，服药后至少1小时内不得进食。建议患者用温水整粒吞服胶囊。

2.对于无法吞咽胶囊的患者，可将每粒胶囊的内容物分散于1茶匙苹果泥(苹果泥酱)中。该混合物需立即服用(15分钟内)，不得储存供后续使用。

3.若临床需要，尼洛替尼可与造血生长因子(如促红细胞生成素或粒细胞集落刺激因子，G-CSF)联合使用。也可与羟基脲或阿那格雷联合使用。

不同患者群体的推荐剂量

1.新诊断的费城染色体阳性慢性髓系白血病慢性期(Ph+CML-CP)成年患者

尼洛替尼推荐剂量为每日两次，每次口服300mg。

2.对既往治疗耐药或不耐受的费城染色体阳性慢性髓系白血病慢性期(Ph+CML-CP)及加速期(CML-AP)成年患者

尼洛替尼推荐剂量为每日两次，每次口服400mg。

3.新诊断或对既往治疗耐药/不耐受的费城染色体阳性慢性髓系白血病慢性期(Ph+CML-CP)及加速期(CML-AP)儿童患者

尼洛替尼推荐剂量为每日两次，每次按体表面积口服230mg/m²，剂量需四舍五入至最接近的50mg(单次最大剂量不超过400mg)。若需调整剂量，可通过组合不同规格的尼洛替尼胶囊实现。只要患者仍能从治疗中获益，或未出现不可接受的毒性反应，应持续用药。

儿童患者具体剂量需根据体表面积(BSA)确定，具体对应关系如下：

体表面积不超过0.32m²：单次剂量50mg，每日总剂量100mg。

体表面积0.33-0.54m²：单次剂量100mg，每日总剂量200mg。

体表面积0.55-0.76m²：单次剂量150mg，每日总剂量300mg。

体表面积0.77-0.97m²：单次剂量200mg，每日总剂量400mg。

体表面积0.98-1.19m²：单次剂量250mg，每日总剂量500mg。

体表面积1.20-1.41m²：单次剂量300mg，每日总剂量600mg。

体表面积1.42-1.63m²：单次剂量350mg，每日总剂量700mg。

体表面积不低于1.64m²：单次剂量400mg，每日总剂量800mg。

尼洛替尼治疗达到持续分子缓解(MR4.5)后的停药建议

1.患者筛选标准

(1)停药指征

携带典型BCR-ABL转录本的Ph+CML-CP患者，若服用尼洛替尼至少3年，且已达到持续分子缓解(MR4.5，即BCR-ABL/ABL≤0.0032%IS)，可能符合停药条件。

携带典型BCR-ABL转录本(e13a2/b2a2或e14a2/b3a2)且达到持续MR4.5标准的患者，符合尼洛替尼停药条件。停药后，需持续监测患者是否出现分子缓解丢失，无论治疗中或停药后，均需使用同一FDA批准的检测方法持续监测分子缓解水平。

(2)新诊断Ph+CML-CP患者的停药考量

新诊断Ph+CML-CP患者若满足以下条件，可考虑停药：

a.服用尼洛替尼至少3年。

b.停药前1年持续维持分子缓解至少达到MR4.0(即BCR-ABL/ABL≤0.01%IS)。

c.停药前末次评估已达到MR4.5。

d.经确认携带典型BCR-ABL转录本(e13a2/b2a2或e14a2/b3a2)。

e.无加速期或急变期病史。

f.无既往因尝试无治疗缓解停药而导致复发的病史。

(3)对伊马替尼耐药或不耐受的Ph+CML-CP患者的停药考量

对伊马替尼耐药或不耐受的Ph+CML-CP患者，若服用尼洛替尼期间达到持续分子缓解(MR4.5)且满足以下条件，可考虑停药：

a.服用尼洛替尼至少3年。

b.服用尼洛替尼前仅接受过伊马替尼治疗。

c.已达到分子缓解MR4.5(即BCR-ABL/ABL≤0.0032%IS)。

d.停药前持续维持MR4.5至少1年。

e.经确认携带典型BCR-ABL转录本(e13a2/b2a2或e14a2/b3a2)。

f.无加速期或急变期病史。

g.无既往因尝试无治疗缓解停药而导致复发的病史。

2.停药后的监测

停用尼洛替尼后，患者需每月检测一次BCR-ABL转录本水平及全血细胞计数(CBC)并分类计数，持续1年。第2年每6周检测一次。之后每12周检测一次。

在无治疗阶段，若患者出现MR4.0丢失(即BCR-ABL/ABL>0.01%IS)，需每2周检测一次BCR-ABL转录本水平，直至连续4次检测显示BCR-ABL水平低于主要分子缓解(MMR，即MR3.0，BCR-ABL/ABL≤0.1%IS)，之后可恢复至原有监测schedule。

3.停药后分子缓解丢失患者的治疗重启

新诊断患者：若丢失主要分子缓解(MMR)，需在4周内按停药前剂量重启尼洛替尼治疗。重启治疗后，需每月检测BCR-ABL转录本水平，直至重新达到主要分子缓解，之后每12周检测一次。

对既往含伊马替尼治疗耐药或不耐受的患者：若经确认丢失MR4.0(两次检测间隔至少4周，均显示MR4.0丢失)或丢失MMR，需在4周内按停药前剂量重启尼洛替尼治疗。重启治疗后，需每月检测BCR-ABL转录本水平，直至重新达到既往的主要分子缓解或MR4.0，之后每12周检测一次。

QT间期延长的剂量调整

QT间期延长患者的剂量调整需参考以下标准(ECG为心电图缩写)：当心电图显示QTc(校正后QT间期)超过480毫秒时，处理步骤如下：

1.暂停尼洛替尼用药，检测血清钾和镁水平，若低于正常下限，需通过补充剂纠正至正常范围。同时需审查患者合并用药情况。

2.若QTcF(经Fridericia公式校正的QT间期)在2周内恢复至450毫秒以下，且与基线值相差不超过20毫秒，可按原有剂量重启尼洛替尼。

3.若2周后QTcF仍在450-480毫秒之间，成年患者需将剂量调整为每日一次400mg，儿童患者需调整为每日一次230mg/m²。

4.若剂量调整后(成年患者每日一次400mg，儿童患者每日一次230mg/m²)，QTcF再次超过480毫秒，需停用尼洛替尼。

5.任何剂量调整后约7天，需重复进行心电图检查。

骨髓抑制的剂量调整

对于与基础白血病无关的血液学毒性(中性粒细胞减少症、血小板减少症)，需暂停或减少尼洛替尼剂量，具体调整标准如下：

1.成年患者

适用人群：新诊断Ph+CML-CP(原剂量300mg每日两次)、对既往治疗耐药/不耐受的Ph+CML-CP或CML-AP(原剂量400mg每日两次)。

当出现中性粒细胞计数(ANC)低于1.0×10⁹/L和/或血小板计数低于50×10⁹/L时：

1.暂停尼洛替尼用药，监测血常规。

2.若2周内中性粒细胞计数恢复至1.0×10⁹/L以上，且血小板计数恢复至50×10⁹/L以上，可按原有剂量重启用药。

3.若血常规持续2周以上未恢复，需将剂量调整为每日一次400mg。

2.儿童患者

适用人群：新诊断Ph+CML-CP、对既往治疗耐药/不耐受的Ph+CML-CP(原剂量均为230mg/m²每日两次)。

当出现中性粒细胞计数(ANC)低于1.0×10⁹/L和/或血小板计数低于50×10⁹/L时：

1.暂停尼洛替尼用药，监测血常规。

2.若2周内中性粒细胞计数恢复至1.5×10⁹/L以上，和/或血小板计数恢复至75×10⁹/L以上，可按原有剂量重启用药。

3.若血常规持续2周以上未恢复，需将剂量调整为每日一次230mg/m²。

4.若剂量调整后仍出现骨髓抑制，需考虑停用尼洛替尼。

特定非血液学实验室异常及其他毒性反应的剂量调整

1.脂肪酶、淀粉酶、胆红素及肝转氨酶升高的剂量调整

针对脂肪酶、淀粉酶、胆红素及肝转氨酶升高的情况，剂量调整标准如下：

(1)血清脂肪酶或淀粉酶≥3级升高

成年患者：①暂停尼洛替尼用药，监测血清脂肪酶或淀粉酶。②若脂肪酶或淀粉酶恢复至≤1级，可按每日一次400mg重启用药。

儿童患者：①暂停尼洛替尼用药，直至指标恢复至≤1级。②若原剂量为230mg/m²每日两次，可按230mg/m²每日一次重启用药。若原剂量已为230mg/m²每日一次，需停用尼洛替尼。

(2)胆红素升高(成年患者≥3级，儿童患者≥2级)

成年患者：①暂停尼洛替尼用药，监测胆红素。②若胆红素恢复至≤1级，可按每日一次400mg重启用药。

儿童患者：①暂停尼洛替尼用药，直至胆红素恢复至≤1级。②若原剂量为230mg/m²每日两次，可按230mg/m²每日一次重启用药。若原剂量已为230mg/m²每日一次，且胆红素恢复至≤1级的时间超过28天，需停用尼洛替尼。

(3)肝转氨酶≥3级升高

成年患者：①暂停尼洛替尼用药，监测肝转氨酶。②若肝转氨酶恢复至≤1级，可按每日一次400mg重启用药。

儿童患者：①暂停尼洛替尼用药，直至肝转氨酶恢复至≤1级。②若原剂量为230mg/m²每日两次，可按230mg/m²每日一次重启用药。若原剂量已为230mg/m²每日一次，且肝转氨酶恢复至≤1级的时间超过28天，需停用尼洛替尼。

2.其他非血液学毒性反应的剂量调整

若出现具有临床意义的中度或重度非血液学毒性反应(包括医学上严重的液体潴留)，剂量调整标准如下：

(1)成年患者

1.暂停尼洛替尼用药，直至毒性反应缓解。

2.若原剂量为新诊断Ph+CML-CP患者的300mg每日两次，或耐药/不耐受Ph+CML-CP、CML-AP患者的400mg每日两次，可按400mg每日一次重启用药。

3.若原剂量已为400mg每日一次，需停用尼洛替尼。

4.若临床适宜，可考虑将剂量重新上调至新诊断患者300mg每日两次，或耐药/不耐受患者400mg每日两次。

(2)儿童患者

1.暂停尼洛替尼用药，直至毒性反应缓解。

2.若原剂量为230mg/m²每日两次，可按230mg/m²每日一次重启用药。若原剂量已为230mg/m²每日一次，需停用尼洛替尼。

3.若临床适宜，可考虑将剂量重新上调至230mg/m²每日两次。

肝功能损害患者的剂量调整

若可能，应考虑替代治疗方案。若必须对肝功能损害患者使用尼洛替尼，需按以下标准调整剂量：

1.新诊断Ph+CML-CP患者

无论肝功能损害程度(轻度，Child-PughA级。中度，Child-PughB级。重度，Child-PughC级)，均将剂量调整为200mg每日两次。之后可根据患者耐受性，将剂量上调至300mg每日两次。

2.对既往治疗耐药/不耐受的Ph+CML-CP或CML-AP患者

轻度或中度肝功能损害(Child-PughA或B级)：将剂量调整为300mg每日两次，之后可根据耐受性上调至400mg每日两次。

重度肝功能损害(Child-PughC级)：将剂量调整为200mg每日两次，之后可根据耐受性逐步上调至300mg每日两次，再进一步上调至400mg每日两次。

合并使用CYP3A4强抑制剂时的剂量调整

应避免尼洛替尼与CYP3A4强抑制剂合并使用。若必须使用此类抑制剂，需暂停尼洛替尼治疗。若无法暂停尼洛替尼，需按以下标准调整剂量：

对既往治疗耐药/不耐受的Ph+CML患者：剂量调整为300mg每日一次。

新诊断Ph+CML-CP患者：剂量调整为200mg每日一次。

需注意，目前尚无该剂量调整在合并使用CYP3A4强抑制剂患者中的临床数据。若停用CYP3A4强抑制剂，需经过一段洗脱期后，再将尼洛替尼剂量上调至常规推荐剂量。对于无法避免使用CYP3A4强抑制剂的患者，需密切监测QT间期延长情况。