普纳替尼(Ponatinib)

普纳替尼(Ponatinib)

普钠替尼(一种激酶抑制剂)适用于治疗成人患者，具体包括以下情况：

新诊断的Ph+ALL：与化疗联合使用。该适应症基于诱导治疗结束时的微小残留病(MRD)阴性完全缓解(CR)数据获得加速批准，其持续批准可能取决于验证性试验中临床获益的确认。

Ph+ALL单药治疗：用于无其他激酶抑制剂适用指征的患者，或T315I阳性Ph+ALL患者。

慢性期(CP)CML：用于对至少两种既往激酶抑制剂存在耐药性或不耐受的患者。

加速期(AP)或急变期(BP)CML：用于无其他激酶抑制剂适用指征的患者。

T315I阳性CML：涵盖慢性期、加速期及急变期患者。

普钠替尼不适用于且不推荐用于新诊断的慢性期CML(CP-CML)患者。

普纳替尼(Ponatinib)属于处方药，用药者切勿自行更改剂量或中断用药，所有调整均应在血液科医生严密监测下进行。

一、成人慢性粒细胞白血病常用剂量

(一)慢性期慢性粒细胞白血病(CP-CML)

初始剂量为口服45mg，每日一次。当患者达到BCR-ABL1≤1%(按国际标准标准化)时，剂量调整为口服15mg，每日一次。若出现应答丢失，需将剂量重新上调至此前可耐受的剂量(口服30mg或45mg，每日一次)。治疗持续时间需根据情况判断：若上调剂量后仍出现应答丢失或不可接受的毒性反应，需停止治疗；若治疗3个月后仍未出现应答，也应考虑停药。

(二)加速期慢性粒细胞白血病(AP-CML)、急变期慢性粒细胞白血病(BP-CML)或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)

初始剂量为口服45mg，每日一次。目前尚未确定AP-CML、BP-CML及Ph+ALL患者的最佳用药剂量；对于已达到主要细胞遗传学缓解的AP-CML患者，可考虑降低剂量。治疗持续时间与CP-CML一致：若上调剂量后出现应答丢失或不可接受的毒性反应，需停止治疗；若治疗3个月后仍无应答，应考虑停药。

(三)说明

普纳替尼不适用于新诊断的慢性期慢性粒细胞白血病(CP-CML)患者，不推荐此类患者使用。

(四)适应症

用于治疗对至少两种既往激酶抑制剂存在耐药性或不耐受性的成人慢性期慢性粒细胞白血病(CP-CML)患者；

用于治疗无其他激酶抑制剂适用的成人加速期慢性粒细胞白血病(AP-CML)、急变期慢性粒细胞白血病(BP-CML)或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)患者；

用于治疗T315I阳性的慢性粒细胞白血病(包括慢性期、加速期、急变期)或T315I阳性的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)成人患者。

二、成人急性淋巴细胞白血病常用剂量

此部分内容与前述“成人慢性粒细胞白血病常用剂量”中对应疾病阶段(CP-CML、AP-CML、BP-CML、Ph+ALL)的剂量、剂量调整方式、治疗持续时间、说明及适应症完全一致，具体可参考上述“成人慢性粒细胞白血病常用剂量”的相关内容。

三、肾功能剂量调整

尚无相关数据支持肾功能不全患者的剂量调整。

四、肝功能剂量调整

(一)原有肝功能不全(Child-PughA、B、C级)

对于原有肝功能不全(Child-PughA、B、C级)的患者，初始剂量需降至口服30mg，每日一次，并需监测患者的不良反应。目前尚未针对肝功能不全患者开展多剂量用药或剂量超过30mg的安全性研究。

(二)治疗期间出现肝毒性

若患者转氨酶升高超过正常上限(ULN)3倍，且当前用药剂量为45mg：需暂停给药并监测肝功能，待肝功能恢复至1级或以下(即转氨酶升高<3倍ULN)后，以30mg剂量恢复治疗；

若患者天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)升高≥3倍ULN，且胆红素升高>2倍ULN、碱性磷酸酶升高<2倍ULN：需停止治疗。

五、其他剂量调整情况

(一)基于疗效的剂量调整

对于达到BCR-ABL1≤1%(按国际标准标准化)的慢性期慢性粒细胞白血病(CP-CML)患者，或达到主要细胞遗传学缓解的加速期慢性粒细胞白血病(AP-CML)患者，可考虑降低剂量；

若治疗3个月后仍未出现应答，需考虑停止治疗。

(二)与强效CYP4503A抑制剂/诱导剂合用时的剂量调整

与强效CYP4503A诱导剂合用：应避免合用，除非获益大于风险；若需合用，需监测药效是否降低，且尽可能选择无CYP4503A诱导作用或诱导作用极弱的合并用药；

与强效CYP4503A抑制剂合用：应避免合用，若无法避免，需按以下方式减量：

当前剂量为45mg每日一次时，减至30mg每日一次；

当前剂量为30mg每日一次时，减至15mg每日一次；

当前剂量为15mg每日一次时，减至10mg每日一次；

当前剂量为10mg每日一次时，禁止合用。

停用强效CYP4503A抑制剂并经过3-5个消除半衰期后，可恢复至合用前患者可耐受的剂量。

(三)基于不良反应的剂量调整

1.常规不良反应减量原则

首次减量：慢性期、加速期、急变期慢性粒细胞白血病(CP-CML、AP-CML、BP-CML)及费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)患者，均调整为口服30mg每日一次；

第二次减量：上述所有疾病患者均调整为口服15mg每日一次；

第三次减量：CP-CML患者调整为口服10mg每日一次；AP-CML、BP-CML及Ph+ALL患者若无法耐受第二次减量，需永久停药；

后续减量：上述所有疾病患者若需进一步减量，均需永久停药。

2.脂肪酶升高/胰腺炎

血清脂肪酶升高1-1.5倍ULN：可考虑暂停治疗，待指标恢复正常后，以原剂量恢复治疗；

血清脂肪酶升高1.5-2倍ULN、2-5倍ULN且无症状，或无症状影像学证实的胰腺炎：需暂停治疗，待指标恢复至0级或1级(即脂肪酶升高<1.5倍ULN)后，以低一级剂量恢复治疗；

血清脂肪酶升高2-5倍ULN且有症状、3级症状性胰腺炎，或血清脂肪酶升高>5倍ULN且无症状：需暂停治疗，待症状完全缓解且脂肪酶恢复至0级或1级后，以低一级剂量恢复治疗；

症状性胰腺炎且血清脂肪酶升高>5倍ULN：需永久停药。

3.骨髓抑制

当中性粒细胞绝对计数(ANC)<1×10⁹/L或血小板<50×10⁹/L时：

首次发生：暂停治疗，待ANC恢复至≥1.5×10⁹/L且血小板恢复至≥75×10⁹/L后，以原剂量恢复治疗；

再次发生：暂停治疗，待指标恢复正常后，以低一级剂量恢复治疗。

4.动脉闭塞事件

心血管或脑血管事件

1级：暂停治疗，待症状缓解后，以原剂量恢复治疗；

2级：暂停治疗，待症状恢复至0级或1级后，以低一级剂量恢复治疗；若再次发生，需永久停药；

3级或4级：需永久停药。

外周血管及其他动脉闭塞事件或静脉血栓栓塞事件

1级：暂停治疗，待症状缓解后，以原剂量恢复治疗；

2级：暂停治疗，待症状恢复至0级或1级后，以原剂量恢复治疗；若再次发生，需暂停治疗至症状恢复至0级或1级，再以低一级剂量恢复治疗；

3级：暂停治疗，待症状恢复至0级或1级后，以低一级剂量恢复治疗；若再次发生，需永久停药；

4级：需永久停药。

5.心力衰竭

2级或3级：暂停治疗，待症状恢复至0级或1级后，以低一级剂量恢复治疗；若再次发生，需永久停药；

4级：需永久停药。

6.其他非血液学不良反应

1级：暂停治疗，待症状缓解后，以原剂量恢复治疗；

2级：暂停治疗，待症状恢复至0级或1级后，以原剂量恢复治疗；若再次发生，需暂停治疗至症状恢复至0级或1级，再以低一级剂量恢复治疗；

3级或4级：暂停治疗，待症状恢复至0级或1级后，以低一级剂量恢复治疗；若再次发生，需永久停药。