恩曲替尼(Entrectinib)

恩曲替尼(Entrectinib)

1.适用于经FDA批准检测方法确诊为ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者的治疗。

2.适用于年龄大于1个月的儿童以及成人患者，治疗具有以下特征的实体瘤：

(1)经FDA批准检测方法证实存在神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合，且无已知获得性耐药突变。

(2)为转移性肿瘤，或手术切除可能导致严重并发症。

(3)经治疗后疾病进展，或无满意的替代治疗方案。

(4)该适应症基于肿瘤缓解率和缓解持续时间通过加速审批程序获批，其持续批准可能取决于确证性试验中对临床获益的验证和描述。

由于肿瘤患者个体差异显著，包括肿瘤分子特征、身体机能、合并疾病等因素均可能影响药物代谢与反应，因此严格遵医嘱用药至关重要。

1.患者选择

基于肿瘤或血浆标本中存在ROS1重排，为转移性NSCLC患者选择恩曲替尼治疗。仅当患者无法获得肿瘤组织时，血浆标本检测才适用。

基于肿瘤或血浆标本中存在NTRK基因融合，为局部晚期或转移性实体瘤患者选择恩曲替尼治疗。仅当患者无法获得肿瘤组织时，血浆标本检测才适用。

2.启动恩曲替尼治疗前推荐的评估和检测

启动恩曲替尼治疗前，需评估左心室射血分数(LVEF)、血清尿酸水平、QT间期和电解质。

3.恩曲替尼剂型

医生应根据所需剂量和患者需求，为患者开具最适宜的恩曲替尼剂型。恩曲替尼有两种剂型，可作为胶囊整粒吞服、制成口服混悬液(或用于肠内管给药)，或作为口服颗粒与软食同服。

100mg和200mg胶囊：整粒胶囊适用于能整粒吞服胶囊且剂量为100mg倍数的患者；制成口服混悬液的胶囊适用于难以或无法吞服胶囊，或需要肠内给药(如胃管或鼻胃管)的患者，且仅当需要10mg剂量增量时，使用制成混悬液的胶囊。

每包50mg的口服颗粒：颗粒需撒在一匙或多匙软食上，适用于难以或无法吞服胶囊但能吞咽软食且剂量为50mg倍数的患者。不可用颗粒制备混悬液，不可从50mg颗粒包中取用部分颗粒来制备剂量，也不可将颗粒剂型用于肠内管给药，以免颗粒堵塞管道。

4.恩曲替尼给药

恩曲替尼胶囊、制成混悬液的胶囊或颗粒，每日一次给药，可随餐或空腹服用。

若漏服一剂恩曲替尼，应尽快补服，除非下一次服药时间在12小时内，此时则跳过漏服剂量，按常规时间服用下一剂。

若服药后立即呕吐，应重复服用该剂量。

5.用于ROS1阳性非小细胞肺癌的恩曲替尼推荐剂量

恩曲替尼推荐剂量为600mg，口服，每日一次，随餐或空腹服用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

6.用于NTRK基因融合阳性实体瘤的恩曲替尼推荐剂量

成人及BSA≥1.51m²的儿童患者，恩曲替尼推荐剂量为600mg，口服，每日一次，随餐或空腹服用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

对于年龄大于6个月的儿童患者，推荐剂量根据年龄和体表面积(BSA)确定：

BSA≤0.50m²时，推荐每日剂量为300mg/m²。

BSA在0.51-0.80m²时，推荐每日剂量为200mg。

BSA在0.81-1.10m²时，推荐每日剂量为300mg。

BSA在1.11-1.50m²时，推荐每日剂量为400mg。

BSA≥1.51m²时，推荐每日剂量为600mg，每日一次。

对于年龄大于1个月至≤6个月的儿童患者，推荐剂量为250mg/m²，每日一次口服。为实现10mg的剂量增量，必须使用制成口服混悬液的胶囊。

7.用于不良反应管理的恩曲替尼剂量调整

对于成人和儿童患者，用于管理不良反应的恩曲替尼推荐剂量减少方案如下：

起始剂量为250mg/m²或300mg/m²时，首次剂量减少至起始剂量的三分之二，第二次剂量减少至起始剂量的三分之一。若两次剂量减少后患者仍无法耐受恩曲替尼，则永久停药。

起始剂量为200mg时，首次剂量减少至150mg，每日一次;第二次剂量减少至100mg，每日一次。

起始剂量为300mg时，首次剂量减少至200mg，每日一次;第二次剂量减少至100mg，每日一次。

起始剂量为400mg时，首次剂量减少至300mg，每日一次;第二次剂量减少至200mg，每日一次。

起始剂量为600mg时，首次剂量减少至400mg，每日一次;第二次剂量减少至200mg，每日一次。

为实现10mg的剂量增量，必须使用制成口服混悬液的胶囊。

不同不良反应及其严重程度对应的剂量调整如下：

充血性心力衰竭：发生2级或3级充血性心力衰竭时，暂停恩曲替尼治疗，直至恢复至≤1级，然后以减少后的剂量恢复治疗;发生4级充血性心力衰竭时，永久停用恩曲替尼。

中枢神经系统效应：发生无法耐受的2级中枢神经系统效应时，暂停恩曲替尼治疗，直至恢复至≤1级或基线水平，然后根据临床情况以相同或减少的剂量恢复治疗;发生3级中枢神经系统效应时，暂停恩曲替尼治疗，直至恢复至≤1级或基线水平，然后以减少后的剂量恢复治疗;发生4级中枢神经系统效应时，永久停用恩曲替尼。

肝毒性：发生3级肝毒性时，暂停恩曲替尼治疗，直至恢复至≤1级或基线水平。若在4周内缓解，可按相同剂量恢复治疗;若4周内未缓解，永久停用恩曲替尼;若复发的3级事件在4周内缓解，按减少后的剂量恢复治疗。发生4级肝毒性时，暂停恩曲替尼治疗，直至恢复至≤1级或基线水平。若在4周内缓解，可按减少后的剂量恢复治疗;若4周内未缓解，永久停用恩曲替尼;若复发的4级事件，永久停用恩曲替尼。若ALT或AST大于3倍ULN，同时总胆红素大于1.5倍ULN(无胆汁淤积或溶血)，永久停用恩曲替尼。

高尿酸血症：发生有症状的或4级高尿酸血症时，启动降尿酸药物治疗，暂停恩曲替尼治疗，直至症状改善，然后根据严重程度以相同或减少的剂量恢复恩曲替尼治疗。

QT间期延长：QTc大于500ms时，暂停恩曲替尼治疗，直至QTc间期恢复至基线水平。若确定并纠正了导致QT延长的因素，可按相同剂量恢复治疗;若未确定其他导致QT延长的因素，按减少后的剂量恢复治疗。发生尖端扭转型室性心动过速、多形性室性心动过速或严重心律失常的体征/症状时，永久停用恩曲替尼。

视觉障碍：发生2级或以上视觉障碍时，暂停恩曲替尼治疗，直至改善或稳定，必要时进行眼科评估，然后根据临床情况以相同或减少的剂量恢复治疗。

贫血或中性粒细胞减少：发生3级或4级贫血或中性粒细胞减少时，暂停恩曲替尼治疗，直至恢复至≤2级，然后根据临床情况以相同或减少的剂量恢复治疗。

其他不良反应：发生3级或4级其他不良反应时，暂停恩曲替尼治疗，直至不良反应缓解或改善至≤1级或基线水平。若在4周内缓解，可按相同或减少的剂量恢复治疗;若4周内未缓解，永久停用恩曲替尼;若复发的4级事件，永久停用恩曲替尼。

8.用于药物相互作用的恩曲替尼剂量调整

中度和强效CYP3A抑制剂

成人和2岁及以上儿童患者：避免恩曲替尼与中度或强效CYP3A抑制剂合用。若无法避免合用，减少恩曲替尼剂量，并将合用时间限制在14天或更短。具体剂量调整如下：

起始剂量为200mg时，合用中度CYP3A抑制剂，调整为50mg，每日一次;合用强效CYP3A抑制剂，调整为每隔一日50mg。

起始剂量为300mg时，合用中度CYP3A抑制剂，调整为100mg，每日一次;合用强效CYP3A抑制剂，调整为50mg，每日一次。

起始剂量为400mg时，合用中度CYP3A抑制剂，调整为200mg，每日一次;合用强效CYP3A抑制剂，调整为50mg，每日一次。

起始剂量为600mg时，合用中度CYP3A抑制剂，调整为200mg，每日一次;合用强效CYP3A抑制剂，调整为100mg，每日一次。

对于起始剂量小于200mg的儿童患者，避免与中度或强效CYP3A抑制剂合用。

停用强效或中度CYP3A抑制剂3-5个消除半衰期后，恢复至开始合用CYP3A抑制剂前的恩曲替尼剂量。

中度和强效CYP3A诱导剂

避免恩曲替尼与中度或强效CYP3A诱导剂合用，因可能降低恩曲替尼疗效。

9.恩曲替尼制备和给药说明

恩曲替尼胶囊：整粒吞服，不可压碎或咀嚼胶囊。

制备用于口服或肠内管给药的恩曲替尼胶囊混悬液：建议医护人员在首次给药前，与患者或护理人员讨论需添加的水或牛奶的体积，以及需抽取的口服混悬液体积。按所需恩曲替尼剂量，使用100mg或200mg胶囊，将胶囊内容物倒入室温饮用水或牛奶中，静置15分钟，制备成口服混悬液。制备后立即给药，若2小时内未使用，丢弃未使用的混悬液。患者服用口服混悬液后，应饮水以确保完全吞服。若需肠内给药(如胃管或鼻胃管)，使用8FR或更大的肠内管，给药体积≥3mL时，将给药体积至少分成两份，每次给药后冲洗管道，冲洗液体积与给药aliquots体积相等。

恩曲替尼口服颗粒：将颗粒撒在一匙或多匙软食(如苹果酱、酸奶或布丁)上，制备后20分钟内服用，不可压碎或咀嚼，以免产生苦味。患者服用颗粒后，应饮水以确保完全吞服。不可从50mg颗粒包中取用部分颗粒来制备剂量，不可将颗粒剂型用于肠内管给药，以免堵塞管道。