《新英格兰医学杂志》分析38例adagrasib进展患者，45%确定在靶、脱靶或组织学转化等获得性耐药机制。
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KRAS蛋白是GTPase，在GTP结合的激活态与GDP结合的失活态之间循环。热点突变（密码子12、13、61）使GTP结合的KRAS增多，激活MAPK和PI3K等通路。直接抑制激活态KRAS长期被认为困难。KRAS G12C与GDP结合处于失活态时存在可被共价抑制剂结合的位点，从而将蛋白锁定失活。FDA于2021年5月28日批准索托拉西布（sotorasib，AMG 510）用于KRAS G12C突变NSCLC；2021年6月24日授予阿达格拉西布（adagrasib，MRTX849）突破性疗法认定。
多数患者最终会对单药产生获得性耐药。2021年6月24日《新英格兰医学杂志》报道38例接受adagrasib单药时出现疾病进展的KRAS G12C突变癌症患者（27例NSCLC、10例结直肠癌、1例阑尾癌）。17例（45%）确定了潜在耐药机制，其中7例（18%）存在多重耐药。机制分三类：在靶耐药，如G12D/R/V/W、G13D、Q61H、R68S、H95D/Q/R、Y96C或KRAS G12C扩增；脱靶耐药，如MET扩增，NRAS、BRAF、MAP2K1和RET激活突变，ALK、RET、BRAF、RAF1和FGFR3融合，以及NF1、PTEN功能缺失；组织学转化，9例有配对组织的肺腺癌中2例转为鳞癌。
该研究未评估sotorasib治疗人群，不能直接比较两者耐药谱。Y96C对两种抑制剂均呈高水平耐药，而H95D/Q/R对adagrasib耐药、对sotorasib则未显示同样耐药。尚无临床病例证明可以从一种KRAS G12C抑制剂直接换用另一种。体外深度突变扫描进一步描绘了耐药突变全貌。这些发现有助于开发更好的抑制剂及与PD-1/L1、SHP2、Pan-EGFR、CDK4/6和SOS1等的联合策略。疾病控制不等于治愈。
