通用名称：西尼莫德

　　商品名称：MAYZENT

　　英文名称：siponimod

　　中文名称：西尼莫德

　　全部名称：西尼莫德、siponimod、Mayzent

　　适应症

　　西尼莫德适用于治疗复发型多发性硬化 (MS) 成人患者，包括临床孤立综合征、复发-缓解型疾病和活动性继发性进展型疾病。

　　剂型和规格

　　0.25 mg片剂：淡红色、无刻痕的圆形双凸斜边薄膜衣片。

　　1mg 片剂：紫白色、无刻痕的圆形双凸斜边薄膜衣片。

　　2mg 片剂：淡黄色、无刻痕、圆形双凸薄膜衣片，斜边。

　　用法用量

　　一、在开始西尼莫德治疗前,应进行以下评定：

　　1、CYP2C9 基因型测定

　　检测患者的 CYP2C9 变异体，以确定 CYP2C9 基因型 [参见用法用量 、禁忌症和特殊人群用药]。目前尚无 FDA 批准或批准的用于检测 CYP2C9 变体以指导使用 siponimod 的检测方法。

　　2、全血细胞计数

　　审查近期全血细胞计数 (CBC) 结果 [见警告和注意事项]。

　　3、眼科评价

　　对眼底(包括黄斑)进行评价 [参见警告和注意事项]。

　　4、心脏评价

　　获得心电图 (ECG)，以确定是否存在既存传导异常。在患有某些既存疾病的患者中，建议心脏病专家建议进行首次给药监测 [参见用法用量、以及警告和注意事项]。

　　确定患者是否正在服用可能减慢心率或房室 (AV) 传导的药物 [见药物相互作用]。

　　5、当前或既往用药

　　如果患者正在接受抗肿瘤、免疫抑制或免疫调节治疗，或既往使用过这些药物，在开始 MAYZENT 治疗前考虑可能的非预期叠加免疫抑制作用 [见警告和注意事项和药物相互作用]。

　　6、疫苗接种

　　在开始 MAYZENT 治疗前，检测患者的水痘带状疱疹病毒 (VZV) 抗体;建议抗体阴性患者在开始 MAYZENT 治疗前接种 VZV 疫苗 [见警告和注意事项]。

　　7、肝功能检查

　　获得近期(即过去6个月内)转氨酶和胆红素水平 [见警告和注意事项]。

　　8、皮肤检查

　　在开始 MAYZENT 治疗前或治疗后不久进行基线皮肤检查。如果观察到可疑皮肤病变，应立即进行评价 [见警告和注意事项]。

　　二、CYP2C9 基因型*1/*1、*1/*2或*2/*2患者的推荐剂量

　　1、维持剂量

　　1)治疗滴定后(见治疗开始)，MAYZENT(西尼莫德)的推荐维持剂量为2 mg，口服给药，每日一次，从第6天开始。CYP2C9*1/*3或*2/*3基因型患者需要调整剂量 [请参见用法用量]。

　　2)整片给药;请勿掰开、压碎或咀嚼 MAYZENT 片剂。

　　2、治疗开始

　　如表1所示，以5天滴定开始MAYZENT(西尼莫德)治疗 [见警告和注意事项]。滴定至 2 mg 维持剂量的患者应使用12片初始包装。

　　表1：达到西尼莫德2 mg维持剂量的剂量滴定方案

　　滴定法滴定剂量滴定方案

　　第一天0.25 mg1 × 0.25 mg

　　第二天0.25 mg1 × 0.25 mg

　　第三天0.50 mg2 × 0.25 mg

　　第四天0.75 mg3 × 0.25 mg

　　第五天1.25 mg5 × 0.25 mg

　　如果漏服一次滴定剂量超过24小时，则需要在滴定方案第1天重新开始治疗。

　　三、CYP2C9 基因型*1/*3或*2/*3患者的推荐剂量

　　1、维持剂量

　　1)在CYP2C9*1/*3或*2/*3基因型患者中，治疗滴定后(见治疗开始)，MAYZENT的推荐维持剂量为1 mg，从第5天开始每日一次口服给药。

　　2)整片给药;请勿掰开、压碎或咀嚼 MAYZENT 片剂。

　　如表2所示，以4天滴定开始 MAYZENT 治疗 [见警告和注意事项和特殊人群用药]。滴定至 1 mg 维持剂量的患者应使用7片初始包装。

　　表2：达到 MAYZENT 1 mg维持剂量的剂量滴定方案

　　滴定法滴定剂量滴定方案

　　第一天0.25 mg1 × 0.25 mg

　　第二天0.25 mg1 × 0.25 mg

　　第三天0.50 mg2 × 0.25 mg

　　第四天0.75 mg3 × 0.25 mg

　　如果漏服一次滴定剂量超过24小时，则需要在滴定方案第1天重新开始治疗。

　　四、既存心脏疾病患者的首次给药监测

　　由于开始 MAYZENT 治疗会导致心率 (HR) 降低，建议对窦性心动过缓 [HR 低于55次/分钟 (bpm)]、一度或二度 [Mobitz i 型]AV 传导阻滞或有心肌梗死或心力衰竭病史的患者进行首次给药后6小时监测 [见禁忌症 、警告和注意事项]。

　　首次给药6小时监测

　　在有适当管理症状性心动过缓资源的环境中给予 MAYZENT 首次给药。首次给药后6小时内，通过每小时脉搏和血压测量监测患者是否出现心动过缓的体征和症状。在第1天观察期结束时获得这些患者的ECG。

　　6小时监测后的额外监测

　　如果6小时后出现以下任何异常(即使无症状)，继续监测直至异常消退：

　　1、给药后6小时的心率低于 45 bpm

　　2、给药后6小时的心率处于给药后最低值，表明可能未对心脏产生最大药效学作用

　　3、给药后6小时的 ECG 显示新发二度或以上 AV 传导阻滞

　　如果发生给药后症状性心动过缓、心动过缓或传导相关症状，或如果给药后6小时 ECG 显示新发二度或以上 AV 传导阻滞或QTc≥500 ms，则开始适当的管理，开始连续 ECG 监测，如果不需要药物治疗，则继续监测直至症状消退。如果需要药物治疗，继续监测过夜，并在第二次给药后重复6小时监测。

　　如果在以下患者中考虑 MAYZENT 治疗，应寻求心脏病专家的建议，以确定治疗开始期间最适当的监测策略(可能包括整夜监测)：

　　1、存在一些既存心脏和脑血管疾病 [见警告和注意事项]

　　2、给药前或6小时观察期间 QTc 间期延长，或存在 QT 间期延长的额外风险，或同时使用已知具有尖端扭转型室性心动过速风险的延长 QT 间期的药物 [参见警告和注意事项和药物相互作用]

　　3、正在接受可减慢心率或 AV 传导的药物合并治疗 [见药物相互作用]

　　五、治疗中断后重新开始MAYZENT(西尼莫德)治疗

　　初始滴定完成后，如果MAYZENT(西尼莫德)治疗连续中断≥4次每日给药，则以滴定方案第1天重新开始治疗 [见用法用量];对于推荐的患者，还应完成首次给药监测 [见用法用量]。

　　不良反应

　　最常见的不良反应 (≥10%) ：头痛、高血压和转氨酶升高

　　注意事项

　　1、感染

　　1)感染风险

　　由于淋巴组织中淋巴细胞的可逆性隔离，MAYZENT可使外周淋巴细胞计数剂量依赖性降低至基线值的20%-30%。因此，MAYZENT可能会增加感染的风险。

　　2)隐球菌感染

　　另一种鞘氨醇1-磷酸 (S1P) 受体调节剂已报告致死性隐球菌性脑膜炎 (CM) 和播散性隐球菌感染病例。

　　3)疱疹病毒感染

　　MAYZENT 已报告疱疹病毒感染病例，包括 VZV 再激活引起的脑膜炎或脑膜脑炎病例。

　　4)抗肿瘤、免疫调节或免疫抑制治疗的既往和伴随治疗

　　应慎用抗肿瘤、免疫调节或免疫抑制治疗(包括皮质类固醇)，因为在此类治疗期间存在免疫系统叠加效应的风险。

　　5)疫苗接种

　　如果在 MAYZENT 治疗期间接种，疫苗接种的效果可能较差。

　　患者在服用 MAYZENT 期间和停止治疗后4周内应避免使用减毒活疫苗。

　　2、进行性多灶性白质脑病

　　在接受 S1P 受体调节剂(包括MAYZENT)治疗的 MS 患者中发生了进行性多灶性白质脑病 (PML) 病例。

　　3、黄斑水肿

　　1.8%的MAYZENT(西尼莫德)治疗患者和0.2%的安慰剂治疗患者报告了黄斑水肿。

　　4、缓慢性心律失常和房室传导延迟

　　由于开始 MAYZENT 治疗会导致心率一过性降低和房室传导延迟，因此应使用上调方案以达到 MAYZENT 的维持剂量 [见用法用量]。

　　心率降低

　　在MAYZENT(西尼莫德)首次滴定给药后，在研究1中，4.4%的 MAYZENT 治疗患者和2.9%的安慰剂治疗患者发生心动过缓。

　　5、呼吸系统影响

　　早在治疗开始后3个月，在 MAYZENT-治疗患者中就观察到1秒用力呼气容积绝对值 (FEV 1) 呈剂量依赖性降低。

　　6、肝损伤

　　MAYZENT(西尼莫德)治疗患者可能发生转氨酶升高。

　　7、皮肤恶性肿瘤

　　接受 S1P 调节剂治疗的患者发生皮肤恶性肿瘤(包括基底细胞癌 (BCC)、鳞状细胞癌 (SCC) 和黑色素瘤)的风险增加。

　　8、血压升高

　　在MAYZENT(西尼莫德)治疗期间应监测血压并进行适当管理，警惕血压升高的风险。

　　9、胎儿风险

　　基于动物研究，MAYZENT(西尼莫德)可能导致胎儿损害。

　　10、可逆性后部脑病综合征

　　在接受 S1P 受体调节剂的患者中报告了可逆性后部脑病综合征 (PRES) 的罕见病例。

　　11、既往免疫抑制或免疫调节治疗的非预期叠加免疫抑制作用

　　当从具有长期免疫作用的药物转换时，必须考虑这些药物的半衰期和作用方式，以避免非预期的累加免疫抑制作用，同时在开始MAYZENT(西尼莫德)治疗时将疾病再激活的风险降至最低。

　　12、停用 MAYZENT 后残疾严重增加

　　停止MAYZENT(西尼莫德)治疗后应考虑疾病重度加重的可能性，MAYZENT停药后应观察患者的残疾重度增加。

　　13、停用 MAYZENT 后的免疫系统效应

　　停止MAYZENT(西尼莫德)治疗后，siponimod可在血液中保留长达10天。在此期间使用免疫抑制剂可能对免疫系统产生累加效应，因此应在MAYZENT(西尼莫德)末次给药后3-4周谨慎使用 [见药物相互作用]。

　　特殊人群用药

　　1、妊娠

　　尚无关于妊娠女性使用 MAYZENT 相关发育风险的充分数据。

　　2、哺乳

　　尚无关于人乳汁中是否存在siponimod、MAYZENT对母乳喂养婴儿的影响或药物对乳汁生成影响的数据。

　　3、有生育能力的女性和男性

　　在开始 MAYZENT 治疗前，应告知有生育能力的女性 MAYZENT 治疗期间对胎儿有严重风险的可能性以及需要有效避孕。

　　4、儿童用药

　　尚未确定在儿科患者中的安全性和有效性。

　　5、老年患者用药

　　一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，反映肝、肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

　　6、CYP2C9 基因型

　　在开始 MAYZENT 治疗前，检测患者以确定 CYP2C9 基因型。

　　禁忌症

　　MAYZENT 禁用于以下患者：

　　1、CYP2C9*3/*3基因型 [参见特殊人群用药]

　　2、在过去6个月内发生心肌梗死、不稳定型心绞痛、卒中、TIA、需要住院的失代偿性心力衰竭或 III 级或 IV 级心力衰竭

　　3、存在莫氏 II 型二度、三度 AV 传导阻滞或病态窦房结综合征，除非患者的起搏器功能 [见警告和注意事项]

　　药物相互作用

　　1、抗肿瘤、免疫调节或免疫抑制治疗

　　由于阿仑单抗免疫抑制作用的特征和持续时间，不建议在阿仑单抗给药后开始MAYZENT(西尼莫德)治疗。

　　MAYZENT(西尼莫德)通常可在停用β干扰素或醋酸格拉替雷后立即开始。

　　2、抗心律失常药物、延长 QT 间期药物、可能降低心率的药物

　　Ia 类(如奎尼丁、普鲁卡因胺)和 III 类(如胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药物与心动过缓患者的尖端扭转型室性心动过速病例相关。如果考虑使用 MAYZENT 治疗，应寻求心脏病专家的建议。

　　由于对心率的潜在累加效应，在同时接受已知具有致心律失常特性的延长 QT 间期药物、降低心率的钙通道阻滞剂(例如维拉帕米、地尔硫卓)或其他可能降低心率的药物(例如伊伐布雷定、地高辛)治疗的患者中，通常不应开始 MAYZENT 治疗 [见警告和注意事项和药物相互作用]。

　　3、β受体阻滞剂

　　接受β受体阻滞剂治疗的患者应慎用MAYZENT，因为其对降低心率具有累加效应;开始 MAYZENT 治疗前可能需要暂时中断β受体阻滞剂治疗。

　　4、疫苗接种

　　在 MAYZENT 治疗期间和停药后1个月内，疫苗接种可能效果较差。

　　减毒活疫苗的使用可能存在感染风险，因此应避免在 MAYZENT 治疗期间和 MAYZENT 治疗停止后4周内使用。

　　5、CYP2C9 和 CYP3A4 抑制剂

　　由于MAYZENT(西尼莫德)的暴露量显著增加，不建议同时使用 MAYZENT 和引起中度 CYP2C9 和中度或强效 CYP3A4 抑制的药物。该合并用药方案可包括中效 CYP2C9/CYP3A4 双重抑制剂(例如氟康唑)或中效 CYP2C9 抑制剂联合单独的中效或强效 CYP3A4 抑制剂。

　　6、CYP2C9 和 CYP3A4 诱导剂

　　由于siponimod(西尼莫德)暴露量显著降低，不建议所有患者同时使用 MAYZENT 和可引起中度 CYP2C9 和强效 CYP3A4 诱导的药物。该合并用药方案可包括中度 CYP2C9/强效 CYP3A4 双重诱导剂(例如，利福平或卡马西平)或中度 CYP2C9 诱导剂联合单独的强效 CYP3A4 诱导剂。MAYZENT 与中度 CYP2C9 诱导剂合并使用时应谨慎。

　　对于CYP2C9*1/*3或*2/*3基因型患者，不建议合并使用 MAYZENT 和中度(例如莫达非尼、依法韦仑)或强效 CYP3A4 诱导剂。

　　药物过量

　　在 MAYZENT 药物过量的患者中，观察心动过缓的体征和症状非常重要，这可能包括整夜监测。需要定期测量脉率和血压，并进行 ECG 检查。

　　目前尚无针对 siponimod 的特效解毒剂。透析或血浆置换均不会导致 siponimod 从体内有意义的清除。MAYZENT引起的心率降低可被阿托品或异丙肾上腺素逆转。

　　成分

　　本品的主要成分为西尼莫德

　　性状

　　本品为白色至类白色粉末

　　贮存方法

　　1、未开封

　　将MAYZENT 0.25 mg、1 mg和 2 mg 薄膜衣片储存在2℃-8℃ (36℉-46℉) 的冰箱中。

　　药房分发给患者后，MAYZENT 0.25 mg、1 mg和 2 mg 薄膜衣片可在20℃-25℃ (68℉-77℉)[见 USP 受控室温] 下储存长达3个月。

　　2、开封

　　瓶子包装

　　MAYZENT 0.25 mg、1 mg和 2 mg 薄膜衣片可在20℃-25℃ (68℉-77℉)[见 USP 受控室温] 下储存长达3个月。开封后请勿冷藏。

　　铝箔包装

　　MAYZENT 0.25 mg薄膜衣片可在20℃-25℃ (68℉-77℉)[见 USP 受控室温] 下储存长达3个月。开封后请勿冷藏。

　　生产厂家

　　诺华制药