2020年AACR公布的Ⅱ期研究中,考比替尼联合阿替利珠单抗治疗晚期胆管癌的无进展生存期为111天,单药组为57天。
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考比替尼与阿替利珠单抗的联合方案,针对的是多数缺乏明确靶向突变、免疫治疗较为困难的晚期胆管癌。胆管癌约占胃肠道癌症的3%,侵袭性强,十余年来标准治疗变化有限。晚期常用吉西他滨加顺铂,生存期仍常不足1年。少数患者存在错配修复缺陷,约翰·霍普金斯金梅尔癌症中心此前发现,PD-1抑制剂帕博利珠单抗可以有效治疗这类肿瘤;错配修复缺陷表现为修复DNA复制错误的基因大量突变,能促使免疫细胞对癌症产生反应。但大多数胆管癌并没有这类可靶向突变,属于典型的高度免疫抵抗性肿瘤。
约翰·霍普金斯金梅尔癌症研究中心肿瘤学副教授Nilofer Azad、助理教授Mark Yarchoan,联合美国国家癌症研究所及全美23个癌症中心,在晚期胆管癌中评估阿替利珠单抗加考比替尼。阿替利珠单抗(商品名泰圣奇Tecentriq)是PD-L1抑制剂,与PD-L1结合后,可解除肿瘤细胞对T细胞的抑制。考比替尼是MEK抑制剂,阻断MAP激酶通路。MEK抑制剂单药对胆管癌活性有限,但可改变肿瘤微环境,使其更适合免疫治疗。临床前模型显示,MEK抑制剂与PD-L1抑制剂联用可获得较持久的抗肿瘤免疫作用。
2020年美国癌症研究协会虚拟年会上公布了这项随机多中心Ⅱ期结果。与单用阿替利珠单抗相比,联合方案达到主要终点并显著延长无进展生存期。86名晚期胆管癌患者年龄44至86岁,62%(48人)为女性,可能已接受过一到两次治疗。随机接受阿替利珠单抗单药,或阿替利珠单抗联合考比替尼。77人至少完成一剂治疗,单药组39例,联合组38例。联合组无进展生存期111天,约为单药组57天的两倍。
副作用可控,无治疗相关死亡。12人因副作用停药(单药4人,联合8人)。疾病控制率联合组为14/31(45.2%),单药组为11/34(32.4%)。2名联合治疗患者在研究开始后超过15个月仍然有效。两组应答率总体都不高,也反映出胆管癌免疫治疗的难度;但相对单药,联合方案仍显著延长了无进展生存期。










