KRYSTAL-1早期数据显示阿达格拉西布治疗KRAS G12C NSCLC的ORR 45%、DCR 96%,结直肠癌ORR 17%、DCR 94%。
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KRAS突变在非小细胞肺癌中检出率约20%,结直肠癌约32%–40%,并可能降低EGFR抑制剂疗效。2020年11月12日公布KRAS G12C抑制剂阿达格拉西布(Adagrasib、MRTX849)Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1(NCT03785249)数据。无法切除或转移性KRAS G12C阳性NSCLC与结直肠癌单药治疗的整体缓解率分别为45%和17%,疾病控制率分别为96%和94%。其他实体瘤6例(子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌、胆管癌各1例部分缓解,2例阑尾癌稳定)均继续治疗。同时存在KRAS G12C和STK11突变的NSCLC整体缓解率64%;STK11突变约占KRAS G12C NSCLC的30%。疾病控制率96%不等于治愈。
常见不良事件包括恶心54%、腹泻51%、呕吐35%、疲劳32%。计划探索与派姆单抗联合治疗NSCLC、与西妥昔单抗联合治疗结直肠癌、与SHP-2抑制剂TNO-155联合、与阿法替尼联合治疗NSCLC。Ⅱ期KRYSTAL-7(NCT04613596)当时筹备评估联合派姆单抗治疗无法切除或转移性KRAS G12C NSCLC。Sarah Cannon的Melissa L. Johnson博士指出,KRAS分子特点因癌种而异,肺癌与结直肠癌的最佳策略可能不同。
同期索托拉西布(AMG510)为另一款进入临床的KRAS G12C抑制剂,并被FDA指定为孤儿药。阿达格拉西布后以Krazati获FDA批准用于既往治疗的KRAS G12C突变NSCLC成人;结直肠癌及其他瘤种在该早期报道时仍属研究。筹备或开展中国试验不等于国家药监局已批准上市。







